不久，嘉靖皇帝驾崩的消息传出，十分敬重海瑞的监狱长，在狱中设了一桌酒席宴请海瑞。海瑞误以为是杀头之前的送行酒，遂神色自若地大吃大喝。后来，监狱长告诉他，这是为他贺喜的酒，原因是老皇帝驾崩，海瑞必会受到新皇帝的重用。海瑞一听之下，大惊失色，号啕痛哭，将吃进去的酒肉吐了一地，并昏死过去。
公元1566年，即嘉靖四十五年十二月十四日，嘉靖皇帝驾崩。在位四十五年，时年六十岁。死后葬在北京昌平明十三陵的永陵之中。